核苷类药物耐药知多少？

　　我国的《慢性乙肝防治指南》第十三章《核苷(酸)类似物治疗》指出，用于乙肝抗病毒治疗的核苷类药有4种，即拉米夫定(贺普丁)、阿德福韦酯(贺维力、代丁、名正)、恩替卡韦(博路定)和替比夫定(素比伏)。

　　拉米夫定自1999年9月在上市以来，临床应用已有10年时间，上百万人用过，不良反应最少，抗病毒活性中等，价位较低，但发生耐药的最多;阿德福韦酯抗病毒活性最低，耐药率低(“大三阳”病人第一年几乎没有发生，用到第二年也只有1.6%，但以后就逐渐多起来;在“小三阳”的病人中，1-5年依次有0、3%、11%、18%和29%)，有轻微的肾毒性(在一般患者中尚未发生，但在肝硬化患者中要谨慎使用，有肾病的最好不用)，国产的代丁价格最低，疗效与进口的阿德福韦酯相近;恩替卡韦的抗病毒活性最强，耐药率低，价位稍高;替比夫定抗病毒活性也很强，比较安全(少数人会发生肌炎)，第一年的耐药发生率近5%，第二年就超过20%，价位适中。

　　哪些核苷类药会相互交叉耐药?

　　核苷类药有两种：一种是核苷，另一种是核苷酸。核苷有拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦;核苷酸有阿德福韦酯。但恩替卡韦与2种“夫定”并不完全相同，“夫定”是嘧啶，恩替卡韦却是嘌呤。

　　拉米夫定与替比夫定都是相同的核苷，完全交叉耐药，拉米夫定耐药了不能用替比夫定去替换。恩替卡韦只有部分交叉耐药，剂量加倍可以短时期救助拉米夫定耐药，但抗病毒活性降低到1/10，时间长了也会发生与拉米夫定相同位点的耐药。阿德福韦酯既是核苷酸，又是嘌呤，与拉米夫定完全不同，不会交叉耐药，但在拉米夫定耐药后，单用阿德福韦酯也会极大地提升其耐药率：1年9%，2年17%。阿德福韦酯抗病毒活性较弱，HBVDNA水平较高的病人治疗效果差。因此，拉米夫定耐药不只是拉米夫定的问题，用其他药的路也窄了，所以要想尽办法避免耐药。

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　　如何有计划地用药以避免耐药?

　　核苷类药获得治疗效果的可变因素比较少，绝大多数乙肝患者能在相近的疗程中达到相近的效果。所以，我们可以按计划地用药以避免耐药。我国著名的肝病专家骆抗先教授曾把用核苷类药治疗的全过程分为三个时期：强化治疗期、维持治疗期和延长治疗避免复发期。

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