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表面抗原消失——乙肝治疗的金牌

2015-11-23生命时报
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核心提示:表面抗原的消失和转换,代表免疫系统已经对HBV形成了有效的控制,对患者的预后有着非常积极的意义。患者若能实现这一目标,且此时还没出现肝硬化或肝癌等并发症,其长期生存率将获得明显改善。

  我国是乙肝大国,全球3.5亿慢性乙肝病毒(以下简称HBV)感染者中,有1.2亿在中国。统计表明,慢性HBV感染者中,1/4将发展为慢性肝病,部分患者甚至会发展为肝硬化,甚至肝癌。因此,科学治疗慢性乙肝,在中国是关系到千家万户的大事。

  2008年3月7日,乙肝免疫专家峰会(以下简称峰会)在西安召开。会上,德国汉诺威医学院的著名肝病专家、德国肝病协会的创办者迈克尔曼斯(Michael Manns)教授指出,表面抗原的消失或转换,是慢性乙肝治疗所能取得的最优结果,近年来的研究表明,确有少数患者通过抗病毒治疗有望实现这一目标。

  乙肝治疗的最优结果

  2005年公布的我国《慢性乙肝防治指南》提出,乙肝治疗的目标是,最大限度地长期抑制或消除HBV,而抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。事实上,在接受抗病毒治疗后,慢性乙肝患者的疗效也不尽相同。我国著名肝病专家、中国工程院院士庄辉曾用奖牌作比喻,形象地说明了乙肝治疗所能实现的不同目标:如果患者在治疗后,HBVDNA转阴,相当于赢得了铜牌;如果e抗原出现血清学转换,相当于获得了银牌;而如果表面抗原消失或转换,其价值就好像一面金牌。

  在此次峰会上,曼斯教授也指出,表面抗原的消失或转换是目前慢性乙肝治疗所能实现的最优结果。上海瑞金医院感染科主任、传染病与流行病学教研室主任谢青教授进一步解释,表面抗原的消失和转换,代表免疫系统已经对HBV形成了有效的控制,对患者的预后有着非常积极的意义。患者若能实现这一目标,且此时还没出现肝硬化或肝癌等并发症,其长期生存率将获得明显改善。

  大量临床观察表明,表面抗原消失在慢性乙肝患者中确实存在。曼斯教授指出,自发的表面抗原转换的发生率很低,每年大约在1%-2%。正因这一比例非常之低,以至于很多临床医生把它当作一个“可遇不可求”的治疗目标。

  少数患者有望赢得金牌

  对此,曼斯教授指出,的确有少数患者在有效抗病毒治疗后,表面抗原消失或转换的比例获得了明显的提高。此前,2007年,在欧洲肝病学会(EASL)年会上发表的一项研究表明,e抗原阴性的慢性乙肝患者在接受聚乙二醇干扰素治疗后,一年内约3%的患者表面抗原消失,到了第三年底,约8%的患者实现了这一目标。在同一研究中,患者单用拉米夫定后,表面抗原消失的比例却没有出现明显的改善。

  目前,治疗慢性乙肝的抗病毒药物主要分为两类,即干扰素与核苷类似物。曼斯教授强调,干扰素类药物有助于促进乙肝表面抗原的消失或转换,而核苷类似物在这方面的作用仍与干扰素存在相当大的差距。

  曼斯教授进一步指出,患者感染HBV后的结局往往取决于患者相应的免疫功能。感染HBV后,90%的新生儿会发展成慢性感染,而95%的成人却能够将病毒自动清除,这是因为成人的免疫系统已经发育成熟,其识别、清除HBV的能力是新生儿所不具备的;而肿瘤患者接受化疗以及其他免疫功能受到抑制的病人,乙肝病情原已得到较好控制,仍会出现反复、甚至恶化。这也证明乙肝病人的预后与免疫系统的表现息息相关。因此,在治疗过程中,一方面要实现抗病毒,一方面要实现免疫调节。

  相比干扰素与核苷类似物这两类药物,就短期内迅速抑制病毒、减少病毒载量的角度来说,核苷类似物占优;但干扰素类药物除了具备抗病毒的作用,还具有免疫调节作用,因此无论是提高e抗原转换率,还是促进表面抗原消失或转换,都具有更大的优势。研究发现,接受干扰素治疗的e抗原阳性的乙肝患者中有25%可获得e抗原血清学转换,并在治疗后24个月内检测不到HBVDNA。在平均跟踪11年后,28%的患者获得表面抗原血清学转换。其中经干扰素治疗获得e抗原血清学转换且HBVDNA转阴的患者,随访10年,其表面抗原的转阴率达到60%,显著降低肝癌等的发生率,获得乙肝临床治疗的金牌。

  至于哪些患者更有可能通过治疗实现表面抗原的消失或转换。谢青教授指出,某些患者,如治疗前ALT水平较高;HBV-DNA不超过10E8拷贝/毫升;女性等,更容易通过干扰素治疗获益。

  应加强表面抗原的定量检测

  在此次峰会上,专家强调了对表面抗原进行定量监测的重要性。目前乙肝患者在治疗过程中,较多监测的是患者的ALT、HBVDNA以及e抗原等指标,至于表面抗原,目前临床上较多开展的是定性监测,即了解患者是否感染了HBV。曼斯教授指出,定量监测表面抗原有助于评价乙肝治疗的效果,有助于医生判断患者今后是否有望实现表面抗原的消失或转换。

  曾有学者针对接受聚乙二醇干扰素治疗的乙肝患者进行了一项研究。在治疗48周时,研究人员监测了患者血液中的表面抗原浓度。结果发现,如果患者治疗48周时血液中表面抗原浓度下降到10国际单位/毫升以下,在治疗结束后随访的3年中,52%的人最终实现了表面抗原的消失;而如果表面抗原浓度在48周时仍在10国际单位/毫升以上,那么在此期间表面抗原者消失的比率仅为2%。这一研究成果在2007年美国肝病学会(AASLD)年会上发表。

  曼斯教授评论道,这项研究提示,表面抗原的水平可在一定程度上预测表面抗原消失的可能性。谢青教授也指出,目前国内已在临床上针对某些乙肝患者,特别是应用干扰素的患者,在治疗过程中监测表面抗原浓度,以预测疗效、指导治疗。

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