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骆抗先教授:核苷类药为何需要长期治疗

2011-07-3039健康网整合
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核心提示:服核苷类药抗乙肝病毒治疗,大多数人不到一年,有人甚至二、三个月病毒就转阴了,许多人以为这就是乙肝病毒已经清除,其实,核苷类药只是不许病毒复制吧了。

  核苷类药必需长期维持治疗

  乙肝病毒是在肝细胞浆复制的,因为病毒几乎不复制,当然肝细胞里只有很少病毒释放到血液里来,因此,肝细胞的炎症消,肝功也正常了。这当然很重要,因为病毒复制很少,病情就暂时缓解了。

  然而,问题不是这样简单,只要了解核苷类药是怎样发挥作用的,就会明白了。

  乙肝病毒(HBV)是一条很长很长的核苷酸(DNA)链,其中的一段是编码聚合酶(简写是P)的基因(编码的意思是提供合成聚合酶的信息),基因是DNA链,编出来的聚合酶是一条氨基酸链。聚合酶的作用是把核苷酸聚合成病毒DNA链,这是病毒复制中非常关键的一步。

  核苷类药也是核苷酸(NA)组成的,但与病毒的核苷酸(DNA)有些差别。药物核苷酸进入肝细胞的胞浆,就会掺入到病毒DNA链P基因的某一个靶位(位点)中去,但它起不到核苷酸的功能,病毒DNA就从这一点断裂了。没有了聚合酶,核苷酸就聚合不成病毒DNA,抗病毒治疗就是这样来抑制病毒复制的。

  好了,可能已经了解核苷类药治疗,只是不许肝细胞浆里的病毒复制,对肝细胞核里的乙肝病毒老祖宗(cccDNA)是能为力的。当然,也不是毫作用,复制就是繁殖的意思,病毒复制就是繁殖病毒的子子孙孙,没有复制出病毒的子孙,cccDNA没有补充,当然也会逐渐减少。

  问题是cccDNA是长寿命的,细胞核就像保险箱,免疫药物都进不去,所以cccDNA几乎与肝细胞共存亡。

  因为肝脏是人体的化工厂,供应全身细胞的营养和能量,任务非常非常繁重,肝细胞必需有更长的寿命。在每个时间点,只有万分之一的肝细胞进入生命循环,9999个肝细胞为完成新陈代谢的任务,不进入生命循环,也就是说,任务太重顾不上去死亡。你想一想,肝细胞的寿命有多长?

  为什么乙肝病毒容易变异?

  人们都以为乙肝病毒是一个样的,非也。因为病毒是一条3200个核苷酸的长链,总会有几个核苷酸不同,于是就有了千差万别,比较相近的一群是相同的“克隆”,每位慢性乙肝病毒携带者的体内有数的病毒克隆。

  想当初妈妈把乙肝病毒传播给新生儿时,可能只有少数克隆,在漫长的携带过程中,克隆数越来越多,这是为什么呢?

  如果你昨天检查HBV DNA是6次方,今天检查也是6次方,你别以为今天的1000,000个病毒就是昨天的1000,000个。其实,在28小时中,有半数病毒已经被你免疫清除了;许多肝细胞里的许许多多病毒在复制,在同一时间里又有半数的新病毒从肝细胞里释放出来,补充被清除的数量。

  乙肝病毒每天要经过数次复制,才能补充被你的免疫系统清除掉的病毒。数次复制就会发生许多核苷酸的差异,开始都是分在病毒核苷酸链的各处,没有什么意义。如果有同一位点的差异累积到非常大的数量,成为体内众多病毒中的优势克隆,这就叫做“变异”。

  较多发生变异的位点有的比较脆弱,如“小三阳”变异位点,感染的年代久了,每位慢性携带者都会有这种变异。有的位点是受药物引起的,如聚合酶的204位点,因拉米夫定的作用逐渐发生差异,差异的克隆逐渐累积,累积到了占体内病毒群体中的优势克隆,这就是拉米夫定的耐药变异。

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(责任编辑:单文贤)

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