乙肝口服抗病毒药物耐药后怎么办？

　　所有的口服抗病毒药物都有可能耐药

　　在乙肝抗病毒治疗过程中，耐药问题一直困扰着乙肝患者。其实耐药并不可怕，世界上任何生物都会产生变异，这只是“进化”过程中必经的一步。就像手上皮肤变厚起老茧一样，是皮肤为适应外界摩擦的正常反应。

　　乙肝病毒本身就是非常容易发生变异的病毒，每天乙肝病毒可以复制10的11次方到13次方，在复制过程中，常常出错，乙肝病毒复制的量越大，出错机会就越高，变异也就更容易发生。因此乙肝病毒几乎每天都在变异，但并不是所有的变异都是耐药。当乙肝病毒因为躲避抗病毒药物或人体自身免疫系统的打击而产生变异，使其对药物的敏感性降低时，这就是耐药了。所以说，耐药是所有口服抗病毒药物的共性，问题是出在乙肝病毒身上，而不是药物的不同。

　　4大口服抗病毒药物耐药后的处理办法：

　　新版《中国慢乙肝防治指南》明确指出：有临床研究显示，因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗，可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。序贯治疗即我们通常讲的换药，在乙肝抗病毒治疗过程中，随意换药不仅不能提高疗效，反而会导致耐药，这点非常重要，而很多乙肝患者都不清楚。

　　拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦单药耐药，加阿德福韦酯是良策

　　无论初治患者选择的是哪种药物，一旦发生耐药后，都有相应的解决办法。拉米夫定、替比夫定及恩替卡韦都属于核苷类药物，三者有着相同的耐药位点，因此，如果拉米夫定耐药后换用恩替卡韦或替比夫定都会导致乙肝病毒对药物的敏感度下降，不仅不利于疾病的治疗，反而会发生交叉耐药，增加治疗难度。研究显示：拉米夫定耐药后换用恩替卡韦，5年后耐药率高达51%，因此2009年更新的《美国慢性乙型肝炎实践指南》中明确指出：“对于拉米夫定或替比夫定耐药患者，由于恩替卡韦长期治疗的耐药风险仍然很高，因此不建议换用恩替卡韦。”

　　另外研究显示：替比夫定对拉米夫定耐药的患者无效，因此拉米夫定耐药换用替比夫定是错误的。

　　由于阿德福韦酯与拉米夫定、恩替卡韦及替比夫定有着不同的耐药位点，因此三种药物中任何一种出现耐药后加用阿德福韦酯是提高疗效、降低耐药率的首选。2010年底更新的《中国慢性乙型肝炎防治指南》中明确指出：“阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。”

　　阿德福韦酯耐药后，加药优于换药

　　阿德福韦酯属于核苷酸类药物，而拉米夫定、替比夫定及恩替卡韦均属于核苷类药物，三者与阿德福韦酯无交叉耐药位点。研究显示，拉米夫定、恩替卡韦对阿德福韦酯的耐药病毒有效。但此时虽然出现了阿德福韦酯的耐药，也不建议停用阿德福韦酯，应为阿德福韦酯的存在会抑制病毒对拉米夫定的耐药出现，这是联合治疗可以减少耐药放生的主要原因。值得注意的是，由于慢乙肝治疗是一个长期过程，患者在加药时，不仅要考虑疗效，同时也要兼顾安全性和性价比，加用哪一个核苷类似物要从自己的实际情况出发，综合考虑。

　　耐药可以预防，不必等到耐药后再挽救

　　新版指南推荐的优化治疗策略强调了预防耐药的重要性。即在抗病毒治疗开始后，每3至6个月检测乙肝病毒含量，特别是在第24周，如发现乙肝病毒没有转阴，预示着以后发生耐药的可能性较大，此时加用没有交叉耐药位点的药物，可以有效预防耐药的发生，从而保证乙肝治疗的长期有效，最终达到延缓疾病进展、减少肝癌发生的目的。

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（责任编辑：苏少泉）

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