乙肝抗病毒用药总战略

　　四、 影响药物治疗的因素

　　许多宿主和病毒因素都会影响病毒对治疗药物的反应，对于不同患者，使用干扰素或核苷类药物，甚至使用IFN-α2a或 PEG-IFN-α2a都会出现不同的治疗效果。因此，要确定究竟选择何种治疗方案，必须仔细斟酌这些因素。

　　普通干扰素治疗HBeAg阳性患者的应答率与治疗前的初始ALT水平，HBV DNA载量，肝炎活动度以及发病年龄和性别都有关系。其中，ALT或AST及DNA值的最具指导意义，如果ALT超过2倍正常值(ULN)，HBV DNA小于200pg/ml(约50×106 拷贝/ml)，通常提示容易出现病毒应答。如果同时合并HIV感染，治疗则通常会失败。

　　e抗阳性患者的48周PEG-IFN-α2a治疗研究发现，如果治疗前患者ALT值高(>5×ULN)或HBV DNA载量低(≤109拷贝/ml)通常发生e抗原血清转换(≤186IU/ml)的可能性也较高(分别为50%和41%)。在PEG-IFN-α2aⅢ期验证时，发现高ALT，低DNA，年轻，女性对于持续病毒应答都是积极因素，在其他实验中也提到长疗程，早期出现治疗生化学应答，治疗12周时的早期病毒学应答对于预测疗效也很重要。不过，D型HBV感染者对此治疗的效果一般都不好。

　　最近，大家都开始关注HBV基因型与干扰素疗效的关系。由于早期研究的样本量都比较小，所以只研究了e抗原阳性患者，结果发现A、B型病毒应答率高于C型和D型，最近的一项研究证实了这一点，A型明显高于D型(49% vs. 26%，P<0.005)。HBeAg情况对于A型患者的应答率没有影响，这表明既往研究中e抗原阴性患者应答率低可能是因为此类患者多数为D基因型所造成的。长效干扰素治疗时也可以发现同样的结果，基因型为A型的患者，无论其e抗原是否阳性，其长效干扰素治疗的应答率比其他基因型都要高(分别为47%，44%，28%和25%)。

　　核苷类似物治疗时，治疗前ALT水平时最佳的选择指征。不仅对拉米夫定适用，对阿德福韦和恩替卡韦同样适用。与干扰素治疗的适应症相反，治疗前HBV DNA水平与拉米夫定治疗应答率没有任何相关性，不过在替卡韦治疗试验中，HBV DNA载量高(≥1010 copies/ml)的患者e抗原血清转换率低(13%)，载量低(<108 copies/ml)的患者转换率高(31%)。所以，病毒DNA对于核苷类药物究竟有没有指导作用，还有待于进一步研究验。证。另外，病毒基因型并不影响阿德福韦或恩替卡韦治疗的应答率。

　　五、 何去何从

　　制订一条适用于所有乙肝患者的通用定律是不可能，也是不现实的。病毒与机体的相互作用千差万别，要成功治疗乙肝关键在于慎重选择治疗人群，并加以个体化治疗。首先，只要有可能，力求在最短疗程内获得持久的病毒学应答，从而可以使不良反应的发生率降到最低，也有利于控制治疗费用;第二，如果因为出现耐药或治疗无效必须替换其他药物治疗时， 应当严格选药，避免再次出现耐药或治疗无效;第三，HBsAg的血清学转换更有意义，有利于长期预后;第四，选择治疗方案，不仅要考虑病毒的复制情况，还有考虑患者对某一治疗的接受程度，诸如药物价格，医疗保险情况，是否需要密切观察，是否伴随其他疾病，以及对干扰素副作用能否耐受等等相关因素都需要考虑到。

　　按照这样的思路考虑，参考现有的资料，我们对药物的选择有个大致的框架，48周的PEG-IFN-α2a治疗特别适用于一下人群：A型或B型病毒感染，HBV DNA低中水平(≤109 拷贝/ml)，中度ALT升高(<2.3×ULN)，无其他系统疾病、能够耐受干扰素副作用的中青年。对于C型基因，目前的意见莫衷一是，这些患者能否以干扰素治疗需要参考其年龄，病情，环境影响因素，以及疗效的预测因素。目前干扰素治疗的患者中，发生HBsAg血清学转换的仅为5%～7%，其中有20%为上述适用人群，而且随治疗结束时间的延长，这个比例还会上升。

　　核苷类药物对于许多患者都需要长期服用，只要药物对患者还有作用，就不建议撤药。同时，长期单用一种药物治疗最终会出现不同程度耐药。换用其他药物虽然可以控制耐药株，但同时也有可能引起HBV联合耐药，如果联用两种药物则导致费用增加。研究数据显示，，如果在拉米夫定或恩替卡韦治疗前，患者ALT>5×ULN，HBeAg血清转换的发生率可能超过50%，此类患者使用核苷类似物治疗比干扰素更经济也更容易耐受。因为核苷类药物的疗效与患者血清HBV DNA载量关系不大，所以，多数情况下，病毒载量高(≥1010 拷贝/ ml)的患者更适宜此类药物治疗。对于其他情况的患者，如肝功能失代偿患者，核苷类似物是唯一的安全选择，通常可以稳定病，对某些病例甚至有急救作用。而且，可*研究表明核苷类似物长期治疗可以有效控制肝硬化，同时还能阻止肝病进展，降低肝细胞癌的发生率。

　　许多患者很难判断属于上述哪种人群(比如，HBV DNA>109 拷贝/ ml，而<1010 拷贝/ ml，ALT 1～2× ULN)。笔者认为，只要没有很强的用药指针，疗效预测因素、患者的年龄、肝病的严重程度、基因型和其他前文所述的患者个体因素对于药物的选择就显得更为重要。

抗病毒药物的适宜人群

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