乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。在乙肝治疗中,耐药情况一旦发生,原本有效的抗病毒药物的抑制病毒复制能力就会大大降低。同时,耐药会导致病情反复、疾病进展等不良后果,而药物之间的交叉耐药也会给后续治疗的选择带来极大的困难。
新闻背景:近日媒体报道,中国目前有超过10万乙肝患者发生耐药。中国工程院院士庄辉教授认为,乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。在乙肝治疗中,耐药情况一旦发生,原本有效的抗病毒药物的抑制病毒复制能力就会大大降低。同时,耐药会导致病情反复、疾病进展等不良后果,而药物之间的交叉耐药也会给后续治疗的选择带来极大的困难。
病毒变异耐药是必然
使用核苷类似物治疗乙肝已经成为目前临床治疗乙肝的主流,欧洲、美国、亚太地区以及我国都将其列为乙肝防治的必备药物。这些药物的共同特点是口服方便,可以迅速抑制乙肝病毒,防止或延缓慢性乙肝进展为肝硬化、肝癌。但是这些药物又有“通病”,就是疗程漫长,不能轻易停药,停药后易复发,还可能发生病毒变异导致耐药产生。其实,治疗乙肝过程中出现病毒变异耐药属于必然。病毒基因变异在自然界中广泛存在,也可由药物诱导产生。抗病毒治疗过程中出现病毒变异耐药问题是严重的,但是并非灾难,无法补救,积极应对,可以将耐药问题的风险降至最低。
怎样发现乙肝病毒耐药?
患者在治疗期间原本疗效不错,血清乙肝病毒DNA一度被抑制,病毒载量明显下降,但在继续治疗过程中病毒载量又慢慢升上来,与下降的最低值相比,升高了10倍以上,并经再次复查证实,这就意味着病毒耐药的发生,医学上称之为病毒学突破。
如果原本治疗效果不错,突然病毒载量上升超过2万国际单位/升或是高于治疗前水平,这就称为病毒反跳。如果病毒载量慢慢复升的同时,血清转氨酶水平也升至正常水平以上,这反映了由于病毒复制水平的增加,导致肝脏炎症活动,医学上称之为生化学突破。
治疗期间,需要定期观察耐药是否发生,一般检查的间隔时间是半年,主要化验检查血清乙肝病毒DNA水平、耐药基因序列以及肝功能。目前,北京等地区传染病专科医院可以利用PCR扩增乙肝病毒DNA多聚酶基因序列分析等方法,检测乙肝病毒耐药基因。
怎样预防耐药发生?
为了预防耐药的发生,可以采取以下措施。
一、使用强效的抗病毒药物,快速持续抑制病毒载量至不可测水平。病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关,减少耐药发生率首先是减少血液中病毒的数量,或者尽可能降低病毒载量。病毒复制越低,发生变异的可能性越小,耐药率的发生也就越低。
二、选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物,也就是需要多个位点同时突变才能产生耐药的药物。“耐药基因屏障”好比一堵墙,1个位点发生变异的几率大概为5万分之一,而3个位点同时发生变异的几率则在一千万分之一左右。初始治疗应选择抗病毒活性强、低耐药的药物,这已经是当今国际医学界对慢性乙肝治疗的共识。
三、提高用药的依从性,在进行治疗之前,患者应了解整个治疗的时间以及治疗过程中的注意事项,同时建立治疗档案,定期随访。患者应杜绝滥用药物,不随意停用,严格遵照医嘱服药。
四、加强整个抗病毒治疗期间的监测,每3个月到半年需要检测1次病毒复制指标和病毒耐药基因序列。如果耐药出现,需要根据患者病情、经济状况以及耐药提示进行药物调整。
五、抗病毒治疗3个月内疗效不明显,需要及时调整方案,更换其他药物治疗。
六、避免单药序贯治疗。不要用一段时间拉米夫定,又换成阿德福韦,过一段时间又换成恩替卡韦,这是非常错误的。
七、不盲目联合用药。干扰素联合核苷类抗病毒药物不能增加疗效。几种核苷类药物联合使用有可能导致多药交叉耐药情况发生,也不值得提倡。
八、严格掌握抗病毒适应症,对于肝功正常,也没有肝组织学炎症证据的患者不要轻易使用抗病毒药物治疗。
九、抗病毒治疗整个过程需要按照乙肝防治指南的要求,善始善终,不要随意更改或终止治疗。
一旦发生耐药怎么办?
耐药发生后,医生会根据耐药病毒基因测序的结果,为患者选择没有耐药的那些药物进行补救治疗。
例如,拉米夫定耐药:一、加用或改用阿德福韦。二、改用恩替卡韦(一天两片)。三、改用Truvada(恩曲他滨和替诺福韦的复合制剂)。四、加用替诺夫韦。
针对阿德福韦酯的耐药:一、加用替比夫定或改用替比夫定;加用或改用拉米夫定。二、加用恩替卡韦。三、改用恩替卡韦。四、改用Truvada。
恩替卡韦耐药可以选择:一、加用阿德福韦。二、改用阿德福韦。三、加用替诺夫韦。四、改用替诺夫韦。
如果出现上述核苷类抗病毒药物的耐药,也可以改用干扰素特别是聚乙二醇化干扰素治疗。
(实习编辑:李杏)
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