乙肝患者 吃药何时“了”？

　　服用核苷类似物的患者疗程是一个大问题，到底要吃多长时间才能停药，各国防治指南并不统一，一般认为核苷(酸)类似物治疗乙肝病毒e抗原阳性的患者在获得e抗原血清学转换后，再延长治疗6~12个月巩固疗效，就可以考虑停药，对于乙肝病毒e抗原阴性患者、没有获得e抗原血清学转换的乙肝病毒e抗原阳性患者、肝硬化患者(包括已出现e抗原血清转换的肝硬化患者)应接受长期治疗，其中认为肝硬化患者服用核苷类似物将是终生性的。一般慢性乙肝患者最好看到乙肝病毒表面抗原转阴再停药，那就更好。我们主张患者在停药之前最好做一次肝穿组织学检查，通过免疫组化检查可以洞察到肝组织里核心抗原的情况，如果肝组织中已经没有核心抗原，这时停药更为稳妥。服用核苷类似物治疗期间，应该每3~6月复查一次病毒和生化指标，目的是：1.观察疗效，以决定是否要坚持用下去，如果疗效好，包括早期应答、中期应答和持久应答，就要坚持用下去;如果早期应答不好，那就应该更改治疗方案，加用或是换用它药。2.观察是否有变异耐药情况发生，如果经过一段时间治疗，疗效好，但是过了一段时间后，复查病毒指标再次转阳，肝功异常，提示有可能发生了病毒变异耐药，需要立刻检查病毒变异耐药指标以决定如何更改治疗。3.定期复查的另一个目的是观察药物引发的不良反应，例如肾功变化情况、肌酸激酶、乳酸代谢情况等等，如果使用过程中患者出现肾功异常，必须更改治疗方案。

　　使用核苷类似物治疗的另一个大问题就是停药反弹，如果使用核苷类似物一段时间后，效果挺好，但是尚未达到停药标准，患者自行停药，这会引起病情复发，复发概率几乎是100%，复发后的情况可轻可重，轻者恢复到治疗前水平，重者肝功恶化，出现肝衰竭表现。如果治疗效果好，达到了停药标准，停药后也有30%左右的患者在停药几个月后或几年内出现病情复发，因此服用核苷类似物应该是一个漫长的治疗过程，决不能轻易停药。

　　服用核苷类似物出现耐药是必然的事情，这与治疗各种病毒感染性疾病的情况差不多，病毒为了能够抗击药力，继续生存下去，必然要适应和改变结构，各种核苷类似物引发乙肝病毒变异的概率有所不同，有低耐药者，也有高耐药者，成为高耐药基因屏障和低基因耐药屏障。

　　拉米夫定耐药:拉米夫定治疗1年时,耐药发生率约为14%~32%,治疗时间延长耐药发生率升高,治疗5年时耐药发生率达到60%~70%。阿德福韦耐药发生率相对拉米夫定耐药要低得多,阿德福韦治疗HBeAg阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床试验结果显示,治疗1、2、3、4、5年时累积的基因型耐药发生率约为0、3%、11%、18%和29%。在核苷类药物初治患者中恩替卡韦耐药发生率较低,在两项恩替卡韦的Ⅲ期临床试验中发现,恩替卡韦治疗96周只有3%病人出现病毒突发,发生恩替卡韦耐药的比例小于1%。但在拉米夫定治疗失败患者中,恩替卡韦治疗48周和96周时发生病毒学突发的比例分别达到7%和16%。替比夫定耐药与rtM204I变异有关,在Ⅲ期临床试验中发现,治疗1年和2年时基因型耐药发生率在HBeAg阳性患者中分别为4.4%和21.6%,在HBeAg阴性患者中分别为2.7%和8.6%。可见服用核苷类似物都有可能发生病毒变异耐药，对付耐药的最佳策略还是预防：避免不合理抗病毒治疗:这是预防耐药最有效的办法。对于肝脏病变轻微、取得持续应答可能性较小的病人,特别是年龄小于30岁的病人,使用核苷类药物要十分谨慎。这样做可以提高病人依从性,同时可减少由于耐药毒株产生引起毒株扩散带来的影响。使用抗病毒作用强、耐药发生率低的药物或联合治疗:不同核苷类药物耐药发生率不同,目前批准治疗乙肝的抗病毒药物中,拉米夫定耐药发生率最高,而恩替卡韦耐药发生率最低。联合治疗理论上可提高抗病毒治疗效果,降低耐药发生率,但目前为止还没有找到最佳的联合治疗方案。初始无应答者改换其他治疗方案:初始治疗无应答定义为经过3个月的抗病毒治疗病毒水平未下降1 log10。在临床用药过程中的确有少部分病人对治疗无应答,这类病人继续治疗产生耐药的可能性较大,因此尽早转换治疗方案是合理的选择。抗病毒治疗过程中应每隔3~6个月检测HBV DNA水平,如果出现病毒学突发,应首先了解病人用药的依从性,如果依从性得到确定,应进一步检测基因型耐药。

　　耐药问题的确令人头痛，但是并非没有应对之策， 一旦耐药，应启动合适的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此，加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。对拉米夫定耐药：加用替诺福韦(如果没有替诺福韦，加用阿德福韦)。对阿德福韦耐药如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T置换，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在A181T/V置换，加恩替卡韦(替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚)或改用替诺福韦加恩曲他滨。对替比夫定耐药加用替诺福韦(如果没有替诺福韦，加用阿德福韦)。对恩替卡韦耐药 加替诺福韦。 对替诺福韦耐药 目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨(这种联合治疗的安全性尚不清楚)。

　　从目前情况看，病毒耐药情况虽然较为常见，但是尚不会形成反复变异，无药可用的境地，目前的替诺夫韦被认为是对付各种变异的一个理想用药，它适应于目前各种核苷类似物的变异处理。同时新的高效、低耐药的核苷类似物正在研发之中，以后还会有更好的药物上市。另外核苷类似物治疗效果不佳时，也可考虑换用干扰素治疗。

　　总之,随着核苷类药物的不断增多,使用该类药物治疗的病人数量激增,耐药、交叉耐药及多重耐药将成为重要问题,我们要尽量规范乙肝抗病毒药物的使用,以免重蹈细菌耐药的覆辙。

（实习编辑：李杏）

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