“谁”在保护着乙肝病毒？

　　乙型肝炎的治疗方法众多，其中抗病毒治疗是阻断病变发展，使感染获得痊愈的最根本措施之一。由于病毒这一特殊病原体本身具有许多不同特征，使许多抗病毒药物的实际疗效远逊于抗生素治疗细菌性感染的效果。以当今公认的最有效的经典抗乙肝病毒药物干扰素(IFN)为例，它的理论疗效为60%～80%，而实际对中国人的疗效仅为28%～43%。之所以差异如此之大，是由于许多因素可影响抗病毒药物疗效的发挥：

　　机体因素

　　1.年龄：国内外研究结果一致表明，在青壮年时期，干扰素、胸腺素、拉米呋定等抗病毒药物的疗效与患者的年龄呈负相关，如新生儿、婴幼儿的HBV感染，90%以上为母婴垂直传播而来。HBV颗粒、e抗原(HBeAg)等感染因子都是可溶性蛋白质，可通过胎盘、产道、乳汁等多种途径进入小儿体内，抑制受感染肝细胞的发育。由于儿童的免疫系统到6～7岁后才逐渐发育完善，在此之前感染HBV，患者机体易将HBV误认为自己体内的一种“正常”物质接受下来，出现免疫耐受压和平共处的局面，从而对干扰素等抗病毒药物的治疗反应降低。新生儿后期感染HBV会选择性降低肝细胞对干扰素的反应性，并通过产生可溶性核壳体蛋白促使新生儿对抗病毒药物耐受，导致病毒难以被清除。以后随年龄的增长，体格发育的逐渐完善成熟而对抗病毒药物的有效应答率也逐步提高，到69岁以后又逐渐降低。

　　2.性别：研究证明，女性在青春期至绝经前，抗病毒药物的疗效(67%)明显优于同龄男性(31%)，表现为自然清除HBV能力强，转为慢性的几率仅为男性的1/8。究其原因，可能是此期具有的性激素水平利于抗病毒药物疗效的发挥。另外，异性恋者疗效明显优于同性恋者(55%比19%)。

　　3.种族：据国外研究，亚洲人用药疗效逊于白种人，南非黑人迹于高加索人。这可能与不同种族者T淋巴细胞功能的差异有关。

　　4.疾病状态：同时并发艾滋病、巨细胞病毒感染、丁型肝炎、丙型肝炎或其他继发性免疫缺陷，血液透析，肾移植，血友病，药瘾等均可使抗乙肝药物的疗效或治疗反应降低，治疗失败者增多。

　　5.病程：治疗前病程越短疗效越好。一般以2年以内感染HBV者疗效最好，病毒阴转率最高。因为病程越长，机体的免疫功能紊乱越明显。临床资料表明：急性病毒性肝炎的治疗反应最佳;其次为轻型慢性肝炎;病毒携带状态，肝纤维化，失代偿期肝硬化的治疗反应最差。

　　6.合并用药：许多病人在病程中常因罹患多种疾病而需合用或联用一些药物。新近研究证明：治疗期间应用乙肝疫苗、麻疹疫苗、流行性出血热疫苗、卡介苗等，以及胸腺肽、转移因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白介素、左旋咪唑、核苷类抗病毒药、强力宁、阿司匹林、酮洛芬、氧氟沙星、虫草珍珠胶囊、分枝杆菌多糖和某些真菌的多糖类成分，如猪苓多糖、香菇多糖、枸杞子多糖、冬虫夏草多糖、云芝多糖等可提高或增强抗病毒药物的疗效;而阿霉素、长春新碱、顺铂、雷尼替丁、环孢菌素等具有免疫抑制作用的药物可拮抗干扰素等抗病毒药物的疗效，应尽量避免联合使用。肾上腺糖皮质激素类药物临床应用十分广泛，它对抗病毒药物的疗效具有双重影响：在应用干扰素治疗前，因其他疾病长期或大剂量应用强的松等药物的患者接受干扰素治疗反应甚差，若仅在抗病毒治疗前短期应用激素(如泼尼松龙40mg、30mg、20mg、10mg/d各1周)，撤药后1周及时应用干扰素，则87%的患者可获得较持久的HBV清除效应。因激素治疗可降低谷丙转氨酶水平并增加病毒复制量，停药后的免疫学反跳使干扰素的抗病毒作用得以加强，这是一种“引蛇出洞”的用药方法。

　　抗病毒药物的自身因素

　　干扰素类药物除纯度外，有α、β、γ等多种类型，后二者稳定性较差、生物利用度低、抗病毒的疗效远逊于α型干扰素。目前应用的α干扰素又有α-2a、2b等二十多个亚型，各亚型间对HBV的作用强度亦有一定差异，即使是同一亚型的干扰素，不同生产工艺生产出的药物疗效也可能不同，同一厂家生产的不同批次的药物功效也会有一定差别。再如α1胸腺素，进口药物1.6mg的功效比国产者强100倍，因而临床用国产胸腺素200mg，每日1次，相当于进口品种的1.6mg，但其优势在于价格较“洋药”低。当今研究与开发最为活跃的核苷类药物，较早问世的三氮唑核苷(病毒唑)对HBV几乎无作用，对丙型肝炎有较弱的作用。此后应用的叠氮脱氧胸苷(AZT)对艾滋病病毒较为有效，但对乙肝作用较弱，不能单独作为抗HBV药物使用。曾被寄予较大希望的阿昔洛韦(无环鸟苷)经临床验证，对HBV的作用稍强于前二者，但口服难吸收，需注射给药，因而未能广泛应用。近年来问世的新一代药物拉米呋啶、更昔洛韦，喷昔洛韦、泛昔洛韦等疗效则大为增强，HBV阴转率可达40%～87%，是目前研究的热点，因此临床选药时可作为首选，但要注意药物的品种与品质。

　　药物剂量与疗程对疗效的影响

　　HBV感染是一个慢性、持续的细胞内过程，目前还没有任何一种抗病毒药物像抗生素对抗细菌感染那样快速、彻底。任何一种药物的疗程少于半年均难于收到预期的效果。干扰素的最佳有效剂量与中毒剂量十分接近，日用量低于100万单位几乎无效，疗程短于3个月即使剂量足够亦不易使病毒感染标志长期阴转。目前认为其最佳有效剂量为3～6百万单位，疗程6～12个月。剂量过大或疗程过长，疗效均无相应提高，但毒副作用和经济负担则会大大增加，令病人难以接受。一般应用干扰素有效者的HBV标志转阴较快，小部分病人可在给药后12～24h血HBV水平下降，e抗原于用药后1～2周阴转达81%，于6～12周发挥最大作用，复发者多在停药后3个月内出现反跳。

　　给药途径影响疗效发挥

　　研究者比较了干扰素的给药途径后发现：静脉注射后HBVDNA阴转率可达75%，但对药物的纯度要求颇高。肌肉注射可使50%的HBVDNA转阴。雾化吸入的转阴率约15%左右，而口服几乎无效。通常认为肌肉注射后药物吸收慢、血峰浓度低，且药物在脂肪组织中存留过久易变性失活，因而一船主张做深部肌肉注射。近年有人尝试在腹股沟淋巴结周围注射，效果可能会更好些。另外，病人体内如有抗干扰素抗体产生、药物受体不足时亦使药物疗效不易发挥。

　　病毒因素

　　目前，人们对HBV的研究多处于分子或亚分子水平，仅少数能做基因水平的探讨。对干扰素作用机理的研究亦仅限于RNA水平，知其可阻断DNA逆转录和蛋白翻译。所有药物对复制活跃期的HBV效果好，对低复制或静止期的病毒的作用则大为减弱，对共价闭环的病毒DNA无效。而难治的慢性肝炎或耐药病毒携带者的HBV多以共价闭环的形式存在于肝细胞核中。对治疗有效的应答多为药物仅清除外周血中的HBV成肝细胞浆中的链式病毒DNA，因而停药后易于复发。再者，现有药物对整合入肝细胞浆中的链式病毒DNA无效，一旦停药，它们可很快转录为病毒RNA，再由后者翻译为完整的病毒蛋白。病程越长，整合几率越大，对药物的敏感性越低。干扰素可使含整合HBV的肝细胞得以选择性地完整保留，并促进整合型HBVDNA的肝细胞再生，增加肝细胞癌变的危险。另外，HBV病毒基因的突变可使其逃避抗病毒药物和免疫细胞的攻击，便感染持续存在。

（实习编辑：李杏）

39健康网(www.39.net)专稿，未经书面授权请勿转载。