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抗乙型肝炎病毒治疗新药替诺福韦

2011-08-19南方医院何雅婧 孙剑 侯金林
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核心提示:目前治疗慢性乙型肝炎的口服抗病毒药物包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)及替诺福韦(TDF)。前4种药物国内均已上市,且临床已广泛应用。

  替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate TDF,Viread)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂,美国FDA分别于2001年和2008年批准其用于治疗艾滋病的和成人慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)。目前,包括中国在内的100多个国家已批准TDF用于艾滋病的治疗,而美国等30多个国家和地区已获得了TDF治疗CHB的适应症。2011年1月11日中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准葛兰素史克公司进行TDF治疗慢性乙型肝炎的新药临床试验的申报。TDF在中国的III期注册临床试验已在全国18个中心相继开展,标志着TDF这一慢乙肝抗病毒治疗新药在中国的注册进入了实质性阶段,它将给中国的CHB患者带来新的治疗选择,成为未来抗病毒治疗的核心药物,使更多乙肝患者将从中获益。本文将对该药物的特点、临床疗效和耐药情况等作简要的介绍。

  一、替诺福韦的结构和生物学活性

  TDF是替诺福韦(tenofovir)的酯类前体,口服后很快水解为替诺福韦,并被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的产物——替诺福韦二磷酸,后者可与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争掺入到病毒DNA链中,由于其缺乏3'-OH基团导致DNA延长受阻而阻断病毒的复制。TDF的强效低耐药的特点已经被学术界广泛认可,临床研究显示其对HBV单独感染、HBV合并HIV感染及拉米夫定(LMV)耐药CHB患者具有良好的抗HBV作用。而最新的研究也表明, TDF单药治疗单纯的HBV感染有着良好的疗效和安全性。基于TDF强效抗HBV活性、安全性和高基因屏障,2009年更新的AASLD指南推荐将TDF作为CHB抗病毒治疗的一线用药4。

  二、替诺福韦的临床疗效

  TDF治疗CHB III期临床试验

  两项随机、双盲、多中心III期临床研究(102和103研究)分别比较了TDF和阿德福韦酯(ADV)治疗HBeAg阴性和HBeAg阳性患者的疗效差异和安全性。102研究纳入375例HBeAg阴性患者(250例接受TDF 300mg/d治疗,125例接受ADV 10mg/d治疗),103研究纳入266例HBeAg阳性核苷(酸)类药物(NA)初治患者(176例接受TDF 300mg/d治疗,90例接受ADV 10mg/d治疗),48周时两项研究中的ADV组患者均换用TDF继续开放治疗。

  研究结果显示,治疗48周时TDF组完全病毒学应答率(HBV DNA<400拷贝/ml)显著高于ADV组,HBeAg阴性患者分别为96%和63%(P<0.001),HBeAg阳性患者分别为76%和13%(P<0.001);HBeAg阳性患者的HBsAg消失率显著高于ADV组,分别为3.2%和0(P=0.02)。意向性分析结果显示,治疗192周时,TDF组84%的 HBeAg阴性患者及68%的 HBeAg阳性患者的HBV DNA<400拷贝/ml,在ADV转换为TDF组,该比例分别为87%和72%。可见,ADV治疗组转换为TDF后,更多患者获得了HBV DNA转阴,转阴率与TDF初治患者类似。此外,在103研究中,TDF治疗组HBeAg转阴率逐年增加,4年HBeAg阴转率为41%,累积HBsAg消失率达10.8%。

  对102、103研究中亚洲人群(约30%,189例亚洲患者完成4年随访)和高基线载量(HBV DNA≥ 9 log10 拷贝/ml)亚组人群的分析结果显示,TDF在亚洲患者和非亚洲患者中均可获得良好疗效,4年持续病毒学应答率和耐受性相似;同样,HBV DNA≥ 9 log10 拷贝/mL和HBV DNA<9 log10 拷贝/ml患者使用TDF治疗疗效相似,192周时HBV DNA<400拷贝/mL的患者比例分别为98%和95%,无统计学差异。

  TDF持续治疗CHB 4年耐药率为0。

  TDF用于ADV单药或ADV/LAM治疗应答不佳的CHB患者

  国际多中心随机、双盲106研究比较TDF单药与恩曲他滨(FTC)/TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效。105例经ADV治疗至少24周应答不佳的CHB患者,随机接受TDF(n=53)或FTC/TDF治疗(n=52),58%为LAM经治患者,两组人群治疗24周后 HBV DNA>400 IU/ml的患者进入FTC/TDF开放标签治疗(TDF组和FTC/TDF组分别有16例和9例患者进入FTC/TDF开放治疗)。基线时,13例患者存在LAM相关突变(LAM-r,rtM204V/I+/-rtL 180M),10例患者存在ADV相关突变(ADV-r,rtN236T+/-rtA 181 V/T)。治疗至156周时,TDF组和FTC/TDF组分别有88%和85%患者达到HBV DNA<400 拷贝/ml(P=0.757),基线LAM-r或ADV-r的患者应答率更高,分别为100%和90%。因此,对于ADV应答不佳和耐药患者,无论TDF单药治疗或FTC/TDF联合治疗均可获得良好疗效。

  一项OPTIB研究(多中心、前瞻性、开放标签研究)在ADV或ADV/LAM治疗应答不佳的CHB患者中评价了TDF的长期有效性和安全性。85例经ADV±LAM 治疗48周后HBV-DNA >103拷贝/ml的患者改用TDF(n=13)或TDF/LAM(n=72)联合治疗,95.8%患者基线时存在耐药突变(46.5% ADV-R [A181V, N236T, A181V/T+N236T, I233V];56.3% LAM-R [L180M, L180M+M204V/I; M204I];9.9% A181T,9.9% ETV-R [S202C/G/I, M250I/V and T184S/A/I/L/G/C/M )。结果显示,TDF治疗24周和48周时,分别有59.6% 和71.0%的患者HBV-DNA < 69 UI/ml, 44.2%和51.6% 的患者HBV-DNA < 12 UI/ml;病毒学应答率与HBV基因型、基线的LAM-R和HBeAg状态无关,基线存在ADV-R的患者病毒学应答率略下降,但与无ADV-R的患者相比无统计学差异。

  TDF用于失代偿乙型肝炎肝硬化患者

  一项双盲、随机对照、多中心Ⅱ期临床试验研究了TDF、FTC/TDF和ETV治疗失代偿肝硬化患者的疗效和安全性。112例Child-Pugh评分≥7的患者随机分配入TDF组(n=45)、FTC/TDF组(n=45)和ETV组(n=22),原发无应答和24周治疗应答不佳的患者进入FTC/TDF开放标签试验。结果显示,治疗48周,TDF 组、FTC/TDF组和ETV组HBV DNA<400拷贝/ml的患者比例分别为70.5%、87.8%、72.7%;ALT复常率分别为57%、76%、55%;HBeAg消失/血清学转换率分别为21%/21%、27%/13%、0/0。三组Child-Pugh评分均明显改善。3组患者中不能耐受者分别为6.7%、4.4%、9.1%;病死率分别为4%、4%、9%。

  三、替诺福韦的安全性

  TDF的总体耐受性

  TDF单药治疗总体耐受性良好, 在102、103研究中426例患者中仅5例(1%)因不良事件终止治疗,TDF持续治疗4年未发现肾脏毒性报告,106研究中各组均未见肾脏实验室检查异常。TDF治疗失代偿肝硬化患者的总体安全性亦良好,肾脏安全性与ETV相似。

  TDF在妊娠期应用的安全性

  TDF为妊娠期用药风险分级B级药物。对606名妊娠早期妇女和336名妊娠中期妇女应用替诺福韦治疗的临床数据显示,与替诺福韦使用相关的出生缺陷率为1.5%(妊娠中期)~2.3%(妊娠早期),与自然出生缺陷率相当14。抗逆转录病毒登记处(Antiretroviral Registry)的数据表明,即使妊娠早期应用TDF也是安全的,但TDF是否可增加流产的风险及服用TDF的母亲进行哺乳是否会对婴儿的生长发育产生不良影响仍不清楚。

  四、总结

  TDF是一种抗HBV的强效、耐药屏障高的核苷(酸)类药物。早期的临床试验结果显示,TDF治疗HBeAg阳性和阴性患者抑制病毒的能力均优于ADV。且TDF单药或与其他核苷(酸)类药物联合用药对明确的LAM和ADV耐药者有效。近期研究显示,TDF治疗失代偿性肝硬化患者亦安全、有效。单纯HBV感染者进行TDF治疗4年耐受性较好,无耐药发生,无明显的肾毒性报告。

  参考文献:

  1. Jenh AM, Pham PA. Tenofovir disoproxil fumarate in the treatment of chronic hepatitis B. Expert Rev Anti Infect Ther 2010; 8(10): 1079–1092.

  2. Bhattacharya D, Thio CL. Review of Hepatitis B Therapeutics. Clinical Infectious Diseases 2010; 51(10):1201–1208.

  3. Seto WK, Yuen MF, Fung J, et al. Tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of chronic hepatitis B monoinfection. Hepatol Int. 2011 Jun 19. [Epub ahead of print]

  4. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatalogy 2009; 50(3): 1-36.

  5. van Bommel F, de Man RA, Wedemeyer H, et al.Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis B virus-monoinfected patients after failure of nucleoside/nucleotide analogues. Hepatology 2010; 51: 73-80.

  6. Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1.Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143.

  7. Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. Continued efficacy and safety through 4 years of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) treatment in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B (study 102): preliminary analysis. AASLD 2010; Poster #476

  8. Heathcote EJ, Gane EJ, de Man RA, et al. Long Term (4 Year) Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Treatment in HBeAg-Positive Patients (HBeAg+) with Chronic Hepatitis B (Study 103) : preliminary analysis. AASLD 2010; Poster #477.

  9. Gane E, Lee SS, Heathcote EJ, et al. Four Years Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Asians with HBeAg-Positive and HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B. AASLD 2010; Poster #481.

  10. Gordon S, Marcellin P, Krastev Z, et al. 4 year efficacy of tenofovir disoproxil fumarate(TDF) in chronic hepatitis B patients with high viral load(HBV DNA≥9log10 copies/ml):preliminary analysis AASLD 2010; Abstract 137.

  11. Berg T, Marcellin P, Zoulim F,etal. Tenofovir is effective alone or with emtricitabine in adefovir-treated patients with chronic-hepatitis B virus infection.Gastroenterology. 2010 Oct;139(4):1207-17. Epub 2010 Jun 20.

  12. Levrero M, Cimino L, Lampertico P, et al. Tenofovir(TDF) for chronic hepatitis B patients with suboptimal response to ADV or ADV/LAM treatment: result of the OPTIB Italian multicenter prospective open label study. AASLD 2010; Abstract 138.

  13. Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF), Emtricitabine/TDF, and Entecavir in Patients with Decompensated Chronic Hepatitis B Liver Disease. Hepatology 2011;53:62-72.

  14. Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy weighing the options. Cleve Clin J Med. 2009;76(Suppl 3):S25- S29.

 

(责任编辑:单文贤)

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