一般认为第一阶段变化主要通过抗病毒药物实现，而第二、第三阶段变化，除了抗病毒药物继续抑制病毒复制外，机体免疫应答承担了进一步清除病毒抗原和共价闭合环状DNA(cccDNA)的重任。
干扰素具有直接抑制病毒和免疫调节双重作用，其中免疫调节所获得的病毒持久控制是干扰素疗效维持的关键因素，这与干扰素治疗后长期应答率和HBeAg、HBsAg血清学转换率优于核苷类似物有关。这提示，提高机体免疫应答能力可增强抗病毒治疗疗效，从而获得持续性应答。
综合治疗的“爬坡”假说
根据目前的研究结果和临床观察到的现象，CHB抗病毒治疗须跨越三座“大山”才有可能使患者恢复健康。
这三座“大山”是：(1)病毒持续存在(病毒持续复制，存在大量病毒抗原和cccDNA)，(2)肝脏病理学异常(肝脏炎症、坏死、纤维化等)，(3)机体抗HBV免疫应答低下(机体固有和特异性免疫损伤及肝脏免疫耐受增强，图1a)。
基于上述原理，我们提出了CHB治疗的“爬坡假说”，即应首先进行最基本的抗病毒治疗，有效抑制HBV DNA复制和抗原合成，为机体免疫功能的恢复 “减压”，同时进行保护肝脏治疗，阻断肝脏炎症反应和纤维化进程(图1b)。
仅抑制病毒复制似乎仍无法恢复受损的免疫系统，须借助外力进一步提高机体抗病毒免疫功能，即在抗病毒和保肝治疗基础上联合有效的免疫调节治疗，帮助患者发生HBeAg和HBsAg血清学转换，充分恢复患者抗病毒免疫应答，最终达到持久清除病毒、恢复机体保护性免疫的目的。
a. 与健康人(高高在上者)相比，CHB患者(坐在轮椅上)存在病毒持续复制、肝脏病理学异常和机体抗HBV免疫应答水平低下三种改变，这是影响CHB患者康复的“三大难题”。
b. 临床上的有效治疗是将“三座大山”推倒，使之改变为“斜坡”，为患者建立一种“无障碍”上升通道。但抗病毒疗效通常只表现为病毒复制完全被抑制，肝功能恢复正常，甚至出现HBeAg血清学转换，很难出现血清HBsAg转换，主要原因可能是疗程不足及患者免疫功能低下。患者和健康人之间仍存在一个“鸿沟”。
c. 足够的抗病毒治疗联合辅助免疫调节治疗可能有助于跨越这道“鸿沟”，部分患者表现为血清HBsAg转换，预示着这部分患者达到了“康复”。
免疫调节治疗是临床痊愈的新希望
目前正在进行研究的CHB免疫治疗技术包括细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)、HBV抗原激活的DC疫苗、细胞毒T淋巴细胞(CTL)、HBV多肽疫苗及免疫复合物疫苗等，但大多数还处于临床前研究和临床试验阶段。
我们也对HBV抗原激活的DC疫苗及自体CIK过继回输疗法进行了深入的临床研究，发现这些方法联合抗病毒治疗有可能提高疗效。
须指出的是，这些治疗方案的临床疗效需要大规模临床研究确认，特别是需要对免疫调节治疗的时机、疗程及如何与抗病毒药物联合应用才能产生最佳效能等问题进行深入研究。
最近，基于CHB患者HBV特异性CTL细胞功能损害特点研发的T细胞受体(TCR)导向的T细胞治疗和TCR样抗体治疗，可能会成为治疗CHB新的干预手段。
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（实习编辑：李杏）
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